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【關(guān)鍵詞】 超濾技術(shù)
【摘要】 目的 提高穿琥寧凍干粉針質(zhì)量快速融入。方法采用“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù)生產(chǎn)穿琥寧凍干粉針并與其它廠家同類產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)比較認為。結(jié)果超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld50 明顯高于其它廠家生產(chǎn)的同規(guī)格產(chǎn)品，單次靜脈給藥的ld50 達(dá)到910mg/kg增強，而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)說明書中的ld50 為675mg/kg重要意義，文獻(xiàn)資料報(bào)道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld50 為580～620mg/kg。結(jié)論超濾技術(shù)可以大大降低注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性更加廣闊，提高臨床安全性規劃。
博醫(yī)康典型中試凍干機(jī) Pilot2-4M
注射用穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮提取物―穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化、脫水可以使用、成鹽而制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽適應性，加入ph調(diào)節(jié)劑、碳酸氫鈉等藥用輔料經(jīng)冷凍干燥而制成的供肌肉注射或靜脈滴注用的無菌凍干粉針稍有不慎。用于病毒性肺炎重要作用、病毒性上呼吸道感染等。穿心蓮性寒最為顯著、味苦尤為突出，能清熱解毒，消炎止痛環境】臻g載體？捎糜诩毙约?xì)菌性痢疾、急性胃腸炎、扁桃體炎重要組成部分、咽喉炎等流程。我國(guó)科研工作者于70年代初對(duì)穿心蓮提取物成分進(jìn)行了深入研究，結(jié)果表明勃勃生機，有效成分為其二萜類內(nèi)酯化合物助力各業。因二萜類內(nèi)酯化合物均難溶于水，無法滿足臨床需要廣度和深度，通過在內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)深入交流，增加內(nèi)酯的水溶性，目前已制成了多種穿心蓮內(nèi)酯針劑加強宣傳，穿琥寧即是抗炎解熱作用臺上與臺下，目前在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，1992年被國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為全國(guó)中醫(yī)院急診科（室）**中藥之一技術發展。
我們通過北京圖書館對(duì)近年在醫(yī)藥刊物發(fā)表的有關(guān)穿琥寧86 篇論文進(jìn)行分析集聚效應，在24篇專題報(bào)道不良反應(yīng)的文章中，除1篇只寫“使用穿琥寧"外重要手段，其余23篇所報(bào)道的全部是水針劑互動講。專家認(rèn)為:穿琥寧水針劑不穩(wěn)定，在室溫條件下有效期為30.5天像一棵樹，因穿琥寧為一個(gè)二萜類內(nèi)酯化合物過程中，而且分子中有一共軛雙鍵，因而化學(xué)活性高能運用，易發(fā)生水解反應(yīng)和氧化反應(yīng)達到，生產(chǎn)中還要進(jìn)行高溫滅菌，這又促進(jìn)了分解反應(yīng)情況正常。純凈穿琥寧水溶液微黃略顯綠色行業分類，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上穿琥寧水針劑的色澤深，有的甚至變成了黃色或棕黃色提高鍛煉。穿琥寧水針劑的毒副反應(yīng)主要為嬰幼兒泄瀉發展邏輯，發(fā)生率為22%;個(gè)別有白細(xì)胞銳減、過敏性休克有所提升、藥疹聽得進、抽搐、瘙癢先進水平、高熱更多可能性、寒顫、呼吸困難足夠的實力、紫癜等。為了提高穿琥寧凍干粉針劑的質(zhì)量，本試驗(yàn)研究了“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù)更適合，應(yīng)用于該產(chǎn)品生產(chǎn)并與其它廠家同類產(chǎn)品進(jìn)行的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)情況高效。
1 生產(chǎn)工藝
1.1 儀器 88-2型切向流超濾器，cl-25蠕動(dòng)泵（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院）;millipore超濾膜堆（截留分子量:5000）;Pilot2-4型冷凍干燥機(jī)（北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）;西林瓶洗要素配置改革、烘體系、灌聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線。
1.2 藥品與試劑穿琥寧（注射級(jí)帶動產業發展，成都天臺(tái)山制藥有限公司）;碳酸氫鈉（注射級(jí)責任製，上海虹光化工廠）;右旋糖酐40（注射級(jí)，漯河華穎藥業(yè)有限公司）;活性炭（針用倍增效應，上阂巹t製定；钚蕴繌S）;滅菌注射用水（本廠生產(chǎn)）;乙醇（藥用，南陽天冠集團(tuán)酒精廠）;鹽酸優化服務策略、氫氧化鈉均為分析純?cè)噭?/span>
1.3 生產(chǎn)工藝（應(yīng)用超濾技術(shù)）（1）在無菌室（百級(jí)）配料間內(nèi)關規定，將穿琥寧（原料藥）溶于50%乙醇，加0.5%～1%活性炭（注射級(jí)）兩個角度入手，在25～30℃溫度下建強保護，用鹽酸調(diào)ph為 6.5～6.7，攪拌30min生產效率，吸附原料在生產(chǎn)過程中因暴露空氣而帶進(jìn)的熱源物質(zhì)使命責任，充分回流，使色澤下降兩個(gè)色級(jí);用分子截留量5000的超濾膜進(jìn)行超濾滿意度，將5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下來;超濾液經(jīng)重結(jié)晶后用無熱原注射用水淋洗情況較常見、濾干，進(jìn)入配料工序機製性梗阻。（2）按千支計(jì)算機製，在無菌室（百級(jí)）配料間內(nèi)，精密稱取經(jīng)計(jì)算后處方量的穿琥寧精制品集成應用，攪拌加入1.5%碳酸氫鈉（注射級(jí)）溶液500ml探討，至溶解澄清;加10%右旋糖酐40（注射級(jí)）溶液 500ml，加無熱原滅菌注射用水至3000ml高效流通，混合均勻調解製度，調(diào)ph至7.7±0.2。取半成品檢驗(yàn)應用的因素之一，定裝量，除菌過濾后預期，凍干敢於監督，封口即得幅度。
2 急性毒性試驗(yàn)
根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》中化學(xué)藥品單次給藥的毒性研究（即急性毒性試驗(yàn)）指導(dǎo)原則，對(duì)注射用穿琥寧進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)重要的作用，觀察受試藥物一次給予動(dòng)物后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)和死亡情況貢獻。
2.1 試驗(yàn)樣品
2.1.1 注射用穿琥寧 我公司應(yīng)用超濾技術(shù)試制生產(chǎn)的20020322，規(guī)格0.2g穩中求進，微黃色凍干塊狀物統籌。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。
2.1.2 注射用穿琥寧 我公司受黑龍江某制藥公司委托加工生產(chǎn)的200101163批協同控製，規(guī)格0.2g振奮起來，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度利用好。
2.1.3 注射用穿琥寧 我公司在市場(chǎng)上購(gòu)買的某制藥公司生產(chǎn)的020503-1批深入各系統，規(guī)格0.2g，微黃色凍干塊狀物尤為突出。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度規定。
2.2 試驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠，購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心空間載體，合格證號(hào):醫(yī)動(dòng)字第99012號(hào)責任。動(dòng)物飼料購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，為標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料保護好。
2.3 試驗(yàn)方法與結(jié)果（1）試驗(yàn)室溫度:（20±1）℃組建。（2）在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上取健康小鼠180只，體重（19.0±2.0）g特點。雌雄各半深刻變革，每個(gè)批號(hào)藥物隨機(jī)分為6組，每組10只和諧共生。高低劑量的比值設(shè)定為1:0.9質生產力。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，將受試藥物配制成不同濃度技術交流，20020322批號(hào)為45.00先進的解決方案、40.50、36.50創造更多、32.80宣講活動、29.50、26.60mg/ml;200101163批號(hào)為45.00工藝技術、40.50效率、36.45、 32.81近年來、29.52講道理、26.57發展目標奮鬥、23.91mg/ml;020503-1批號(hào)為44.55、40.10全面革新、36.09作用、32.48、29.23行業分類、 26.31g/ml，靜脈給藥提高鍛煉，體積為0.25ml/10g體重發展邏輯，給藥速度為5s，給藥后即刻觀察有所提升，記錄動(dòng)物的反應(yīng)和死亡情況聽得進。給藥后自高劑量組開始，部分動(dòng)物出現(xiàn)靜伏少動(dòng)先進水平、抽搐各項要求、四肢癱軟等現(xiàn)象，并呈抑制狀態(tài)死亡越來越重要的位置，動(dòng)物可隨受試藥物濃度的不同新技術，出現(xiàn)的反應(yīng)程度和死亡時(shí)間不同。死亡多發(fā)生在給藥后的 30min～48h內(nèi)順滑地配合，對(duì)死亡鼠立即進(jìn)行尸檢深入，肉眼觀察各主要臟器，未見明顯異常前沿技術。對(duì)各組存活鼠逐日觀察1星期基礎，動(dòng)物的外觀行為、食欲多種方式、糞便未見明顯異常對外開放，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，存活動(dòng)物體重分別增長(zhǎng)至（25.3±2.7）深入交流研討、（26.1±3.4）資料、（27.2±3.8）g。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用bliss機(jī)率單位計(jì)算ld 50 值及可信限需求，結(jié)果見表1堅定不移、2、3更讓我明白了。測(cè)得注射用穿琥寧?kù)o脈給予小鼠的ld 50 值分別為:批號(hào)20020322為910.16mg/kg迎難而上，其95%可信限為834.84～992.27mg/kg;批號(hào)20010163為 804.10mg/kg，其95%可信限為748.51～863.82mg/kg;批號(hào)020503-1為820.70mg/kg探索，其95%可信限為 758.94～887.49mg/kg堅持先行。
3 討論
采用超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld 50 明顯高于其它廠家生產(chǎn)的同規(guī)格產(chǎn)品產業，單次靜脈給藥的ld 50達(dá)到910mg/kg，而國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)說明書中的ld 50為675mg/kg［8］情況較常見，文獻(xiàn)資料報(bào)道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld50達(dá)到580～620mg/kg［2］可持續，因此，大大降低了注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性體製，提高了本品在臨床上使用的安全性構建。
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