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凍干工藝及優(yōu)化
由于藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力影響力範圍，對凍干藥品的藥性有很大的影響管理，因此對藥品冷凍干燥過程進(jìn)行合理設(shè)計自然條件，對于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義全技術方案。
4.1凍結(jié)研究
冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要，因?yàn)樵趦鼋Y(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率等多個領域，而且影響凍干藥品的質(zhì)量再獲。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率應用擴展、凍結(jié)方式體驗區、以及是否退火等問題。4.1.1配方的影響
配方中的固體含量會影響凍結(jié)和干燥過程實事求是。如果固體含量少于2%進行探討，那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能就會不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中服務水平，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上最新，逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時甚至?xí)У秸婵帐耶?dāng)中處理方法。
此外重要作用，為了獲得均勻一致、表面光滑習慣、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品充足，配方中必須含有填充劑、賦形劑的積極性、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑綠色化發展，這些保護(hù)劑對實(shí)現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑不久前，它們既是有效的低溫保護(hù)劑又是很好的凍干保護(hù)劑用上了，它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻(xiàn)[16～23]對不同的保護(hù)劑進(jìn)行了詳盡的研究能力建設，探討了它們的凍結(jié)特性關註。文獻(xiàn)[4]還研究了其它保護(hù)劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多無障礙，而且物理化學(xué)性質(zhì)各異連日來，因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護(hù)劑配方，因此它們的凍結(jié)特性就不同認為，一般需要實(shí)驗(yàn)系統。
4.1.2凍結(jié)方式
凍結(jié)方式不同，產(chǎn)生的冰晶的形態(tài)和大小就不同文化價值，而且會影響后繼的干燥速率和凍干藥品質(zhì)量形式。根據(jù)凍結(jié)機(jī)理，可以把凍結(jié)分為全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶兩類不斷完善。
全域過冷結(jié)晶是指全部藥液處于相同或相近的過冷度下進(jìn)行凍結(jié)的方式數字化。在全域過冷結(jié)晶中，凍結(jié)速率和冰晶成核溫度是重要的參數(shù)基礎上。
全域過冷結(jié)晶按凍結(jié)速率的快慢可分為慢速凍結(jié)和快速凍結(jié)各領域。快速凍結(jié)的冰晶細(xì)小融合，而且沒有凍結(jié)濃縮現(xiàn)象深入闡釋，但是存在不*凍結(jié)現(xiàn)象。相反完成的事情，慢速冷卻產(chǎn)生較大的冰晶物聯與互聯，并且存在凍結(jié)濃縮的現(xiàn)象。Thomas W Patapoff等人發(fā)現(xiàn)如果把藥品直接浸入液氮或干冰-乙醇溶液槽中(快速凍結(jié))改造層面，那么晶核首先在瓶壁產(chǎn)生供給，然后冰晶向中心擴(kuò)散，再垂直向上擴(kuò)散經驗分享。由于長成的冰晶細(xì)小解決方案，而且有水平方向的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致干燥階段的傳質(zhì)阻力很大有力扭轉，升華速率降低上高質量。實(shí)驗(yàn)證明，快速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率低廣度和深度，解吸速率快深入交流，慢速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率快，解吸速率慢加強宣傳。
James A Searles等人認(rèn)為冰晶成核溫度是全域過冷結(jié)晶的重要因素臺上與臺下，因?yàn)樗巧A速率的主要決定因素。他們在研究中發(fā)現(xiàn)設計能力，冰晶成核溫度從本質(zhì)上來說是隨機(jī)的品牌、不穩(wěn)定的，不容易控制更為一致，但是受溶液中的微粒含量和是否存在冰晶成核體等影響因素等形式。正是冰晶成核溫度的隨機(jī)性導(dǎo)致升華干燥速率的不均勻性以及與形態(tài)相關(guān)的參數(shù)，如凍干藥品表面積和解吸干燥速率研究與應用。
定向結(jié)晶是指一小部分藥液處于過冷狀態(tài)下進(jìn)行凍結(jié)的方式飛躍。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結(jié)方式。溶液用濕冰冷卻全面協議，在瓶子底部用干冰冷卻重要部署，形成晶核，然后放到-50℃的擱板上凍結(jié)工具。用這種方式凍結(jié)的樣品的冰晶在垂直方向呈現(xiàn)煙囪狀智慧與合力，在藥品表面沒有凍結(jié)濃縮層發揮重要作用，而且整個藥品的結(jié)構(gòu)均一性很好，因此在干燥時的傳質(zhì)阻力很小數據顯示，加快了凍干速率高質量。Martin Kramer等人采用了另外一種方式實(shí)現(xiàn)了定向凍結(jié)。他們在真空室壓力為0.1kPa記得牢，擱板溫度為+10℃的條件下註入了新的力量，讓溶液開始表面凍結(jié)，形成1～3mm左右的冰晶薄層更多可能性。然后解除真空去創新，降低擱板溫度到結(jié)晶溫度以下進(jìn)行凍結(jié)。在這種條件下長成的冰晶粗大緊迫性，也呈煙囪狀結構。同時在干燥階段發(fā)現(xiàn)，升華干燥時間比采用一般凍結(jié)的時間節(jié)省了20%多元化服務體系。分析凍干藥品時還發(fā)現(xiàn)規劃，對甘露醇，采用這種方式凍結(jié)的凍干品的剩余含水量比采用一般凍結(jié)的要多深度；但對蔗糖和甘氨酸帶動擴大，兩者差別不大。H Schoof等人在凍干膠原質(zhì)時也采用了定向結(jié)晶的方式開拓創新。
凍結(jié)方式不同持續發展，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小就不同，后繼的干燥速率也不同促進善治。實(shí)驗(yàn)證明擴大，采用定向結(jié)晶方式的凍結(jié)藥品的干燥速率比全域過冷結(jié)晶的快。但是無論采用哪種凍結(jié)方式發揮效力，藥品溶液必須部分或全部實(shí)現(xiàn)玻璃化凍結(jié)新格局，以保護(hù)藥品藥性。
4.1.3退火
退火是指把凍結(jié)藥品溫度升到共熔溫度以下安全鏈，保溫一段時間顯示，然后再降低溫度到凍結(jié)溫度的過程。在升華干燥之前增加退火步驟真正做到，至少有三個原因：
a)強(qiáng)化結(jié)晶科普活動。在凍結(jié)過程特別是快速凍結(jié)過程中，配方中結(jié)晶成分往往來不及*結(jié)晶調整推進。但是如果該成分能為凍干藥品結(jié)構(gòu)提供必要的支撐或者蛋白質(zhì)在該成分*結(jié)晶后會更穩(wěn)定狀況，那么就有必要*結(jié)晶。此外，凍結(jié)濃縮液中也會有一部分水來不及析出全過程，使其達(dá)不到zui大濃縮狀態(tài)集成應用。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)退火的溫度高于配方的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’時效果，會促進(jìn)再結(jié)晶的形成使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水結(jié)晶*使用。
b)提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’合規意識。從非晶相中除去Tg’較低的結(jié)晶成分密度增加，能夠提高非晶相的Tg’。Barry J Aldous在研究非晶態(tài)碳水化合物的水合物結(jié)晶規(guī)律時發(fā)現(xiàn)創新內容，經(jīng)過退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由31℃上升到79℃機遇與挑戰，大大提高了穩(wěn)定作用。
c)改變冰晶形態(tài)和大小分布善於監督，提高干燥效率集成技術。James A Searles等人研究認(rèn)為不同的成核溫度產(chǎn)生不同的冰晶形態(tài)和粒徑大小，繼而導(dǎo)致升華干燥的速率的不均勻更合理。但是一個過程中的干燥速率是由zui慢的干燥藥品確定的適應能力，因此不均勻的干燥速率會影響藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)性。研究證實(shí)退火過程中的相行為和重結(jié)晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性各方面，提高干燥效率和藥品均勻性防控。
為了達(dá)到退火目的，在退火操作中適應性，必須考慮加熱速率堅實基礎、退火溫度、退火時間等參數(shù)重要作用。但是目前由于實(shí)驗(yàn)手段不夠先進(jìn)和理論知識比較缺乏等地，退火機(jī)理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)尤為突出。
4.2干燥
藥品冷凍干燥的干燥過程可以分為兩個階段規定，一次干燥和二次干燥。在一次干燥階段除去自由水空間載體，在二次干燥階段除去部分結(jié)合水高質量。干燥過程占據(jù)了藥品冷凍干燥過程的大部分能耗，因此采取有效措施提高干燥速率顯得非常有意義利用好。目前深入各系統，大都采取控制擱板和藥品溫度、冷阱溫度和真空度的做法來實(shí)現(xiàn)干燥速率的提高系列。
藥品溫度的控制作用。包括凍結(jié)層和已干層的溫度控制÷w驗？刂苾鼋Y(jié)層溫度的原則是在保證凍結(jié)層不發(fā)生熔化(在低共熔點(diǎn)以下)的前提下著力增加，溫度越高越好智能化。控制已干層溫度的原則是在不使物料變性或已干層結(jié)構(gòu)崩塌的前提下處理、盡量采用較高的干燥溫度建設。而擱板溫度的控制是以滿足藥品溫度控制為標(biāo)準(zhǔn)。冷阱溫度助力各行。凍干過程中水升華的驅(qū)動力是藥品和冷阱間的溫差前來體驗。由于藥品溫度受加熱方式的限制，同時不能高于共熔溫度確定性，因此冷阱溫度越低越好更加廣闊。為了提高經(jīng)濟(jì)性，在升華干燥過程中應(yīng)至少低于藥品溫度20℃講故事；在解吸干燥過程中非常完善，對于那些要求很低殘余水分的配方，冷阱溫度要求更低全面革新。
真空度作用。一般認(rèn)為，壓力對凍干過程有正反兩方面的影響：
a)在藥品共熔點(diǎn)溫度和崩塌溫度以下行業分類，升華界面溫度越高技術特點，升華水汽越多，所需熱量越大數據顯示。壓力越高高質量，相應(yīng)提高了已干層導(dǎo)熱系數(shù)，表面對流作用也越大記得牢，因此升華水汽也越快註入了新的力量，即凍干速率越大。
b)升華界面通過已干層到外部的水汽逸出速度與界面和表面之間的壓力差更多可能性，即界面溫度所對應(yīng)的飽和壓力與干燥室的真空度之差相關(guān)去創新。這個壓差大，有助于水汽逸出共謀發展。這個壓差越小學習，逸出越慢，干燥速率也越小聽得懂。如果冷凍干燥是傳熱控制過程應用優勢，則干燥速率隨著干燥室壓力升高而提高；如果冷凍干燥是傳質(zhì)控制過程全方位，干燥速率隨著干燥室壓力升高而降低高效節能。
經(jīng)驗(yàn)證明升華階段的真空度在10～30Pa時，既有利于熱量的傳遞，又利于升華的進(jìn)行新創新即將到來。若壓強(qiáng)過低邁出了重要的一步，則對傳熱不利，藥品不易獲得熱量設施，升華速率反而降低需求，而且對設(shè)備的要求也更高，增加了成本組合運用。而當(dāng)壓強(qiáng)過高時更讓我明白了，藥品內(nèi)冰的升華速度減慢，藥品吸收熱量將減少競爭力，于是藥品自身的溫度上升充分，當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時，藥品將發(fā)生熔化導(dǎo)致凍干失敗集聚。根據(jù)真空度對凍干速率的影響，文獻(xiàn)[40]采用了循環(huán)壓力法調整推進，得到了不錯的效果狀況。
藥品冷凍干燥過程是一個連續(xù)的操作，不同的藥品配方機製，有不同的凍結(jié)特性全過程，而且凍干曲線也不同，因此應(yīng)在基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上廣泛開展個體研究探討，優(yōu)化凍干曲線不負眾望，提高干燥速率，降低能耗調解製度。
博醫(yī)康經(jīng)典中試凍干機(jī)（冷凍干燥機(jī)）Pilot5-8M
